Latar belakang: Diabetes Melitus (DM) tipe 2 adalah penyakit kronis yang dapat mengurangi kualitas hidup penderita dengan prevalensi yang semakin meningkat setiap tahunnya. Terdapat empat pilar penatalaksanaan dalam menangani DM tipe 2, salah satu dari empat pilar tersebut adalah terapi farmakologi yang melibatkan penggunaan terapi oral anti diabetes (OAD) dan insulin. Tujuan dari penatalaksanaan ini adalah untuk meningkatkan kualitas hidup penderita DM tipe 2. Kualitas hidup sendiri dipengaruhi oleh berbagai aspek termasuk aspek kesehatan fisik yang pada penderita DM tipe 2 dipengaruhi oleh tatalaksananya, sehingga penelitian mengenai perbedaan kualitas hidup berdasarkan pemilihan terapinya perlu dilakukan. Metode: Jenis penelitian ini adalah penelitian non eksperimental dengan desain cross sectional dan responden diambil dari penderita DM tipe 2 di Puskesmas Mantrijeron Yogyakarta pada bulan Desember 2016 – Maret 2017 yang dibagi menjadi dua kelompok yaitu kelompok pengguna OAD dan kelompok pengguna insulin. Kualitas hidup responden diukur menggunakan kuesioner WHOQOLBREF. Uji Mann-Whitney digunakan untuk menganalisis hasil penelitian ini. Hasil: Total responden penelitian ini berjumlah 62 orang. Hasil penelitian ini menunjukkan perbedaan kualitas hidup pada domain somatik (P=0,016), domain psikologis (P=0,000), domain sosial (P=0,074), dan domain lingkungan (P=0,101) dengan rata-rata skor kualitas hidup yang lebih tinggi pada pengguna OAD dibandingkan pengguna insulin. Kesimpulan: Terdapat kualitas hidup yang lebih baik pada pengguna OAD dengan perbedaan yang signifikan pada domain somatik dan domain psikologis serta tidak terdapat perbedaan kualitas hidup yang signifikan pada domain sosial dan domain lingkungan.